第16章解熱鎮(zhèn)痛藥與抗痛風(fēng)藥,解熱鎮(zhèn)痛藥(antipyretic analgesic)為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時還有顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs) 非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）第一節(jié) 概述,1750年：柳樹皮治療“發(fā)熱”取得成功，柳樹皮苦味苷名為“水楊苷”1838年：從水楊苷制成水楊酸1860年：用酚合成水楊酸1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱1899年：阿司匹林（乙酰水楊酸）上市,解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史,20世紀(jì)：全人工合成時代苯胺類、吡唑酮類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世 近年來：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制劑）的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮,解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史（續(xù)）,水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林）、水楊酸鈉苯 胺 類：對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、非那西丁吲哚衍生物及類似物：吲哚美辛（消炎痛）丙酸類：布洛芬（異丁苯丙酸）、酮布芬選擇性cox-2抑制劑：美洛昔康、塞來昔布、尼美 舒利其他：保泰松,解熱鎮(zhèn)痛藥的分類,通過抑制PG合成酶環(huán)氧酶（cyclooxygenase ,COX），減少PG合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制,COX位于細(xì)胞微粒體內(nèi)，PG合成有COX-1和COX-2兩種同工酶COX-1為結(jié)構(gòu)型COX-2為誘導(dǎo)型,COX類型與作用,COX-1 存在于血管、胃、腎等組織中參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié) COX-2 經(jīng)誘導(dǎo) 各種損傷因子 細(xì)胞因子 生成蛋白酶，PG, 致炎介質(zhì),COX類型與作用,炎癥,COX-1和COX-2的特性,塞來昔布、美洛昔康、尼美舒利,參與過敏反應(yīng)支氣管收縮 白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥,細(xì)胞膜磷脂,PGH2,LTS,PGG2,5-HPETE,花生四烯酸,TXA2,PGF2,PGI2,PGE2,磷脂酶A2,異構(gòu)酶,PGI2合成酶(血管內(nèi)皮),環(huán)氧酶,脂氧酶,TXA2合成酶(血小板),還原酶,血管擴(kuò)張抗血小板聚集,誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛收縮子宮,收縮支氣管收縮血管,血小板聚集收縮血管,甾體抗炎藥,NSAIDs,(-),(-),解熱作用 降低發(fā)熱病人體溫，但不能降至正常體溫以下，對正常體溫者幾無影響 體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦,解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用,解熱作用機(jī)制,感染原、細(xì)菌和病毒等外源性致熱源,機(jī)體,釋放內(nèi)熱原（細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）,中樞PG的合成增加,體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)提高至37以上（產(chǎn)熱，散熱）,體溫升高（發(fā)熱）,解熱鎮(zhèn)痛藥,發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，各種不同熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，藥物使用原則下：,解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱使用原則,一般發(fā)熱者不急于使用退燒藥; 不可用量過大,熱度過高，持久發(fā)熱（頭痛、失眠、昏迷等）適當(dāng),選用退燒藥降體溫是必要的,退燒是對癥，應(yīng)著重配合其他藥物對因治療,鎮(zhèn)痛作用,解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用,鎮(zhèn)痛作用部位:外周,鎮(zhèn)痛特點(diǎn):中等程度的外周鎮(zhèn)痛作用 無呼吸抑制，不產(chǎn)生欣快感和成癮性 對急性銳痛、劇痛及內(nèi)臟絞痛無效 對慢性持續(xù)性鈍痛有良效,鎮(zhèn)痛作用機(jī)制,組織損傷、炎癥或過敏,化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放,組織胺、緩激肽,（PGE2）,致痛,感覺神經(jīng)末梢,致痛,痛覺增敏,致痛,PG,解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用,抗炎作用,對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀 有肯定的療效能減輕癥狀,但不能根治阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用較強(qiáng)，苯 胺類幾無抗炎作用！,抗炎作用機(jī)制,PG合成增加,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,擴(kuò)張血管、通透性增加,致痛,痛覺增敏,解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥,第二節(jié) 水楊酸類,阿司匹林（aspirin） 乙酰水楊酸,體內(nèi)過程,分布：以水楊酸鹽形式存在，并主要以此形式分布到全身各組織器官。

血漿蛋白結(jié)合率約85%,吸收：口服后迅速從胃腸吸收，起效快,約2小時達(dá)血藥峰濃度,代謝：在肝中代謝,排泄：腎臟排泄原形水楊酸占10%，排泄速度和量與尿液pH有關(guān)在堿性尿時，可排出85%，但在酸性尿時，僅排出5%堿化尿液可以大大加快排泄1.解熱鎮(zhèn)痛,解熱:感冒發(fā)熱,鎮(zhèn)痛:用于慢性鈍痛,對輕、中度疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效(頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等)具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對體溫正常者一般無影響藥理作用和臨床應(yīng)用,藥理作用和臨床應(yīng)用,2.抗風(fēng)濕(較大劑量)有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后2448h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，常作診斷性用藥和治療能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛 （每日3-4g）,藥理作用和臨床應(yīng)用,3.抗血栓形成不可逆性抑制了COX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，抑制血小板的聚集 , 進(jìn)而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2 生成減少 小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動脈硬化性疾病,阿司匹林,40歲以上的男性絕經(jīng)后的女性伴有心血管病危險因素(如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、冠心病家族史、肥胖、吸煙等)其中二項,您吃阿司匹林了嗎,阿司匹林,預(yù)防消化系統(tǒng)癌癥眼白內(nèi)障糖尿病性心臟病老年性癡呆癥預(yù)防抗生素所致聽力損傷,預(yù)防和治療作用,?,胃腸道反應(yīng)：“無痛性出血” a 直接刺激胃粘膜 和延腦催吐化學(xué)感受區(qū) b 影響PG的合成 PG 對胃粘膜的保護(hù)作用 維持胃粘膜足夠的血流 促進(jìn)胃十二指腸粘液分泌，抑制胃酸分泌 加強(qiáng)胃粘膜的屏障作用 促進(jìn)胃粘膜的修復(fù),不良反應(yīng),凝血障礙 ：出血時間延長 在一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使 出血時間延長。

大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原水楊酸反應(yīng)：阿司匹林劑量5g/日 表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出不良反應(yīng),過敏反應(yīng) ： “阿司匹林哮喘” 少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚粘膜過敏反應(yīng)抑制了COX，進(jìn)而抑制了PGE合成有關(guān)，PGE對支氣管平滑肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加 瑞夷（Reye）綜合征 ：肝脂肪變性-腦病綜合征,不良反應(yīng),第三節(jié) 苯胺類,乙酰氨基酚（又名撲熱息痛），是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一藥理作用及臨床應(yīng)用】 解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但抗炎作用極弱因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛但無明顯胃腸刺激作用，對不宜使用aspirin的頭痛發(fā)熱病人，適用本藥不良反應(yīng)】 為非處方藥偶見皮膚粘膜過敏反應(yīng)長期使用極少數(shù)病人可致腎毒性，過量誤服（10g15g以上），可致急性中毒性肝壞死吲哚衍生物及類似物,吲哚美辛(消炎痛 ) 是很強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛 常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)35%50%，約20%的病人必須停藥。

以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)；皮膚粘膜過敏反應(yīng)、哮喘、中性粒細(xì)胞和血小板減少等丙酸類,為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs常用藥物包括：萘普生（naproxen）布洛芬（ibuprofen）非諾洛芬（fenopofen）酮布芬（ketoprofen）氟苯布洛芬（flurbiprofen）,非選擇性COX抑制劑 作用強(qiáng)大，抗炎作用突出胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin耐受性好臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎等,藥理作用與臨床應(yīng)用,常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（1）,常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（2）,選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑,高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在近來已經(jīng)合成：美洛昔康（meloxicam）塞來昔布（celecoxib,西樂葆 ）尼美舒利（nimesulide）,塞來昔布（西樂葆 ）,西樂葆是全球第一個用于緩解成人骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的突破性COX2抑制劑目前是全球處方量第一的抗炎鎮(zhèn)痛類品牌藥物適應(yīng)癥】1.用于緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀和體征2.用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。

3.用于治療成人急性疼痛,選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑,臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛 初步顯示出此類藥物療效確實(shí)、不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點(diǎn) 但這類藥物臨床應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步驗(yàn)證（增加心血管危險）,美國食品與藥物管理局報告稱，“萬絡(luò)”具有引發(fā)心臟病的副作用默沙東公司迫于壓力，于2004年9月決定在全球停止其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”（羅非昔布）銷售對選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑安全性的相關(guān)研究,對選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑安全性的相關(guān)研究,可能的作用機(jī)制：,COX-2特異性抑制劑抑制PGI2但不抑制TXA2 ，因此會導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝性疾病，表現(xiàn)為血中尿酸持續(xù)增高，急性發(fā)作時，尿酸在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織等處析出結(jié)晶，引起局部粒細(xì)胞浸潤及炎癥反應(yīng) 抗痛風(fēng)藥是一類能抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄，減輕痛風(fēng)炎癥的藥物,第六節(jié) 抗痛風(fēng)藥,（一）抑制尿酸生成藥 別嘌醇,次黃嘌呤黃嘌呤,尿酸,別嘌醇,黃嘌呤氧化酶,應(yīng)用：治療慢性高尿酸血癥，預(yù)防噻嗪類利尿藥、腫瘤化療、放療引起的高尿酸血癥,（二）促進(jìn)尿酸排泄藥 丙磺舒機(jī)制：脂溶性高，易被重吸收，可競爭性抑制尿酸從腎小管重吸收，促進(jìn)尿酸排泄。

應(yīng)用：用于治療慢性痛風(fēng) 因無抗炎止痛作用，不用于急性痛風(fēng)苯溴馬隆 作用類似丙磺舒,（三）抑制痛風(fēng)炎癥藥 秋水仙堿機(jī)制：抑制急性痛風(fēng)發(fā)作時的粒細(xì)胞浸潤應(yīng)用：對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有抗炎、鎮(zhèn)痛作用,可迅速控制急性痛風(fēng)發(fā)作癥狀 不良反應(yīng)多嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較,嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較,嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較（續(xù)）,復(fù)習(xí)思考題,簡述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用有哪些？它們的機(jī)制各是什么？為什么小劑量aspirin可以防治心腦血管疾?。亢喪鯽spirin的藥理作用及不良反應(yīng)有哪些？比較嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用。